一、什么是表觀遺傳學？

所有多細胞生物（比如你我）在所有細胞類型的細胞核中都包含大致相同的DNA序列，但皮膚細胞可以與肝細胞和心肌細胞等特定細胞類型區分開來。建立這些特定細胞類型的機制最初被稱為“表觀遺傳"調控。

如今表觀遺傳，一般指的是可遺傳的組蛋白修飾和DNA甲基化，而不改變基礎DNA序列卻能影響基因活動。表觀遺傳調控的領域已大幅擴展。

二、表觀遺傳修飾的功能是什么？

所有這些不同標記的最終功能是以協調的方式調控基因表達。研究現表明，這些標記作為一種分子機制，介導了環境對基因組的影響，從胚胎發育開始。

在出生時和隨著年齡的增長，DNA甲基化模式會隨著時間而變化。最近的研究還發現，特定位點的甲基化水平可以用作預測一個人生物年齡的指標。

三、如何研究表觀遺傳變化？

最為詳盡的表觀遺傳標記是DNA甲基化。標準的測序方法不能直接用于分析DNA甲基化，因為甲基基團共價地結合在胞嘧啶上（5-甲基胞嘧啶；5-mC）。亞硫酸氫鹽轉化被認為是識別5-mC變化的金標準。

這一化學過程去氨基化胞嘧啶，并將其轉化為尿嘧啶，除非胞嘧啶堿基上存在甲基基團。

另一方面，無亞硫酸氫鹽方法，例如甲基化DNA免疫沉淀（MeDIP），利用針對5-mC的抗體從一組碎片化的基因組DNA中富集甲基化的DNA。然后，可以將這種富集的分數用于全基因組甲基化分析。研究人員還可以通過使用相同的抗體針對5-mC，并結合ELISA技術，以高通量方式定量各種樣本中的5-甲基胞嘧啶（5-mC）DNA。

四、如何分析染色質結構變化？

組蛋白修飾也是對核心組蛋白的共價修飾，這些修飾也可能改變基因表達。在將蛋白質交聯到DNA后，可以使用特異性抗體選擇性沉淀與蛋白質結合的DNA片段，這一過程稱為染色質免疫沉淀（ChIP）。然后，富集的DNA片段可以通過下一代測序技術（ChIP-seq）進行測序，以獲得特定組蛋白修飾的全基因組譜。ChIP-seq方法還可以用于分析轉錄因子和其他酶在基因組中的結合位點。

由于染色質在“開放"配置下通常與基因表達相關，因此測量開放染色質的存在或缺失的方法幫助我們理解表觀遺傳景觀中染色質結構變化的重要性。最chang用的染色質可及性技術是ATAC-seq（轉座酶可及染色質分析），該方法允許研究人員觀察DNA的可及性。該強大方法利用了轉座酶只能將適配器序列插入到開放染色質位點的事實。通過“更深"的測序覆蓋，也可以區分轉錄因子在本地染色質中可能結合的du特結合位點或足跡。

五、表觀遺傳學研究的下一步是什么？

結合以上所有方法與RNA測序，現在可以使用“多組學"方法直接測量表觀遺傳變化的影響。這些方法在單細胞中的應用則更加強大。隨著測序能力的迅速提升和成本的大幅降低，單細胞表觀基因組學的興趣急劇上升，以生成特定細胞類型的圖譜。

例如，對小鼠肝細胞進行的全基因組亞硫酸氫鹽測序（WGBS）揭示了肝組織內部出乎意料的高水平異質性。隨著測序價格的持續下降和新方法的開發，更多令人興奮的表觀遺傳學發現即將到來。

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